长期以来，换血疗法在逆转衰老方面的有效性一直是一个争论不休的话题，主要就是因为缺乏明确且令人信服的证据。在这项研究中，每周向20月龄的雄性小鼠注射年轻sEVs，可使小鼠的中位寿命延长至1031天，比C57BL/6J雄性小鼠通常840天的寿命延长了22.7%。其中最长寿的小鼠存活了1266天，相当于人类的120-130岁。另外，静脉注射年轻sEVs到老年小鼠中还可以缓解衰老表型，改善多个组织（海马、肌肉、心脏、睾丸、骨骼等）中与年龄相关的功能衰退。机制研究发现，年轻sEVs通过其包裹的miRNA刺激PGC-1α的表达，最终改善线粒体功能、缓解衰老组织中的线粒体缺陷。
下文将重点介绍这些研究结果的科学意义：
（1）年轻sEVs已经成为延长寿命最有效的焕活因子之一。
热量限制疗法可将小鼠中位寿命延长至978天（增加16.4%）（Forster et al, FASEB J 2003），而口服二甲双胍和烟酰胺可以使中位寿命分别延长至889天（增加5.8%）和875天（增加4.2%）（Martin-Montalvo et al, Nat Commun 2013; Mitchell et al, Cell Metab 2018）。相比之下，年轻sEVs表现出了更优越的延寿效果。
（2）年轻sEVs的焕活机制为解析年轻血液的抗衰作用奠定了理论基础。
之前的研究主要集中在年轻血液中可溶性蛋白因子的潜在抗衰属性上，但是可溶性蛋白因子的确切作用机制尚不完全清楚。本研究提供了有力的证据，表明年轻sEVs可以提高线粒体质量并维持线粒体功能，从而加强ATP供应，弥补衰老组织中的线粒体缺陷，从而一定程度上解释了年轻血液在逆转衰老和缓解退行性变化方面的作用机制。
（3）循环miRNA的动态变化是衰老的标志。
这项研究表明，在衰老过程中，血液中促衰老miRNA的逐渐积累和焕活miRNA的逐渐流失会破坏组织的平衡，加剧生理活动的能量不足。因此，保持血液循环中焕活miRNA的稳态，可以为调节衰老进程以及最大限度地减少衰老对健康的影响提供一种新策略。
（4）年轻 sEVs 可以迅速过渡到抗衰老的临床应用之中。
衰老的分子机制非常复杂。其中最著名的机制，是在小鼠和人类中发现端粒的缩短与年龄相关的病症和寿命缩短密切相关。研究表明端粒延长的小鼠的中位寿命增加12.75% (Muñoz-Lorente et al, Nat Commun 2019)。然而，在成年生物个体中，端粒长度的维持依赖于各种端粒酶过表达的技术方法，包括基因治疗策略，这些方法离实际应用还很遥远。鉴于年轻 sEVs 是在血液中循环的天然纳米颗粒，不会产生毒性或免疫原性，因此注射年轻 sEVs 可作为一种多功能工具，用于对抗衰老、解决与年龄相关的疾病以及改善已衰老个体的终生健康。
2024年4月16日，由南京大学张辰宇、陈熹、王延博和方雷领导的合作研究团队在Nature Aging在线发表题为“Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism”的研究论文。该研究揭示了一个重大发现：年轻小鼠血液中的小细胞外囊泡（sEVs）具有显著延长寿命、恢复整体生理功能以及逆转与年龄相关的退行性变化的能力。本研究得到了国家自然科学基金（编号：32022015和31871295）、国家自然科学基金重大研究计划培训项目（编号：92268120和92049109）、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金（编号：SN-ZJU-SIAS-008）、CAMS医学科学创新基金（编号：CIFMS-2021-I2M-5-015）和中央高校基本科研业务费（编号：020814380146和020814380162）的资助。
Chen et al. Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism. Nature Aging. 16 April 2024 (URL: https://www.nature.com/articles/s43587-024-00612-4).
作者联系方式: 陈熹教授，邮箱: xichen@nju.edu.cn.
图 1. 注射年轻 sEVs对老年小鼠寿命和全身生理机能的长期影响。每周向老年雄性小鼠（20 个月）静脉注射一次 200 μl PBS 或年轻 sEVs（来源于2个月小鼠），并监测它们的存活时间或全身生理状况。年轻雄性小鼠（2 个月）同时注射 PBS 作为对照组。a、各组的 Kaplan-Meier 生存曲线。b、各组小鼠治疗 7 个月后的外观图像。c、治疗 4 个月后各组的平均虚弱指数评分。d-e、各组的精子计数和活力检测。f-g、与各组雄性小鼠交配的雌性小鼠子宫内可见蓝色带状植入点（胚胎）的数量。h、各组雄性小鼠所生后代的数量。i、各组小鼠氧气消耗量、二氧化碳释放量、产热量和运动频度。j-l、各组小鼠心脏尺寸和心功能指数的超声图。m-o、各组股骨近端小梁微结构的显微 CT 分析。p-r、基于 MRI 的各组海马体和皮层形态计量分析。